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卢绾是丰邑人，和刘邦是同乡。卢绾的父亲和高祖的父亲非常要好，等到生儿子时，刘邦和卢绾又是同日而生。乡亲们抬着羊酒去两家祝贺，等到刘邦、卢绾长大了，在一块读书，又非常要好。乡亲们见这两家父辈非常要好，儿子同日出生，长大后又很要好，再次抬着羊酒前去祝贺。高祖还是平民百姓的时候，被官吏追拿需要躲藏，卢绾总是随同左右，东奔西走。

刘邦从沛县起兵时，卢绾以宾客的身份相随，到汉中后，担任将军，总是陪伴在高祖身边。跟从高祖东击项羽时，以太尉的身份不离左右，可以在高祖的卧室内进进出出，衣被饮食方面的赏赐丰厚无比，其他大臣没人能企及，就是萧何、曹参等人，也只是因事功而受到礼遇，至于说到亲近宠幸，没人能赶得上卢绾。

汉五年（前202）的冬天，刘邦击败了项羽，就派卢绾另带一支军队，和刘贾一起攻打临江王共尉，将他击败。七月凯旋而归，跟随皇帝攻打燕王臧荼，臧荼投降。高祖平定天下之后，在诸侯中不是刘姓而被封王的共有七个人。高祖想封卢绾为王，但卢绾的功劳较小，他群臣怨恨不满。等到俘虏臧荼之后，就下诏封将相们为列侯，在群臣中挑选有功的人封为燕王。文武群臣都知道皇帝想封卢绾为王，就一齐上言："长安侯卢绾经常跟随皇帝平定天下，功劳最多，可以封为燕王。"皇帝下诏批准了此项建议。汉高祖五年八月，就立卢绾为燕王，所有诸侯王受到的皇帝宠幸都比不上燕王。

卢绾封王也是刘邦封王的转折点，当初刘邦刚做皇帝的时候，大封天下诸侯为王，所封之王皆是有功之臣。而卢绾所立的功劳根本不足以封王，只因他与刘邦关系亲近。刘邦从当初的因功封王，转为因亲封王。卢绾封王开了一个头，从此之后，刘邦的儿子、侄子也相继封王，曾经的公天下变为家天下。

汉十一年(公元前196年)秋，陈豨在代地反。刘邦亲率大军至邯郸，自南面进讨陈豨。燕王卢绾亦率兵自东北攻打陈豨。陈豨派遣王黄求救于匈奴，而卢绾也派其臣张胜出使匈奴，并散言陈豨已经战败，欲令匈奴勿发兵助之。后来张胜劝谏卢绾，让他留下陈豨，并且让陈豨、匈奴以及燕国之间造成"连兵不决"的情势，这样刘邦就不敢对燕国动手。卢绾觉得对，就让张胜做他和匈奴之间的线人。

汉十二年，东征黥布，陈豨经常率军在代地驻扎，汉派遣樊哙攻打陈豨并将其斩杀。他的一员副将投降，说燕王卢绾派范齐到陈豨处互相交通情报，商议策划。刘邦派使臣召卢绾进京，卢绾称病推托不往。刘邦又派人迎接燕王，并顺便查问燕王部下臣子。卢绾更加害怕，闭门躲藏不出，对自己宠信的臣子说："不是刘姓而被封为王的，只有我卢绾和长沙王吴芮了。去年春天，汉朝把淮阴侯韩信满门抄斩，夏天，又杀掉了彭越，这都是吕后的计谋。现在皇帝重病在身，把国事全部交给了吕后。而吕后是个妇女，总想找个借口杀掉异姓诸侯王和功高的大臣。"

卢绾还是推托有病，拒绝进京。他部下臣子都逃跑躲藏，卢绾的话泄露出一些，辟阳侯听到了，便把这一切都报告了刘邦，刘邦更加生气了。后来，汉朝又得到一些投降的匈奴人，说张胜逃到匈奴中，是燕王的使者。刘邦就认为卢绾真的反了，就派樊哙攻打燕国。燕王卢绾把自己所有的宫人家属以及几千名骑兵安顿在长城下，等待机会，希望皇帝病好之后，亲自进京谢罪。可是刘邦却因病去世，卢绾只能逃亡匈奴，最后也死在了异乡。